Os agentes do FBI Olivia Dunham e John Scott são chamados para investigar o caso de um avião que pousou no aeroporto de Boston com todos os seus passageiros e tripulação mortos de forma terrível. O brilhante Dr. Walter Bishop acaba sendo envolvido para apoiar as investigações, o problema é que ele esteve numa instituição psiquiátrica durante os últimos 20 anos e a única maneira de interrogá-lo é através do seu filho, Peter Bishop, quem ele não vê há muito tempo. Todos descobrirão que o que aconteceu no voo 627 é apenas a pequena parte de uma verdade muito maior.